폐경후 여성에서 선택적 에스트로겐 수용체 조절제의 임상적 유용성

선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (selective estrogen receptor modulator, SERM)는 에스트로겐 수 용체 (Estrogen receptor, ER)에 결합하여 일부 조직에서는 작용제 (agonist) 활성을 나타내지만 다 른 조직에서는 에스트로겐 길항제 (antagonist) 역할을 하는 합성 분자이다. 에스트로겐과 달리, 모든 SERM이 모든 조직에서 동일한 효과를 나타내는 것은 아니다. 즉 모든 SERM은 뼈와 정맥계에서는 에스 트로겐성을 나타낸다. 그러나 일부는 질과 자궁에서 에스트로겐성을 보이나, 다른 SERM은 중성성 혹은 길항성을 보인다. 한편, 모든 SERM은 유방에서 에스트로겐 길항제이다. 타목시펜 (Tamoxifen), 랄록시펜 (Raloxifene), 바제독시펜 (Bazedoxifene), 라소폭시펜 (Lasofoxifene) 등의 다양한 SERM제제가 있다. 본문에서는 폐경후 여성에서 타목시펜과 랄록시펜의 유용성과 주의 할 점에 대해 논한다. 

타목시펜
타목시펜은 전 세계적으로 가장 널리 처방되는 ER 양성 유방암 환자의 보조 요법으로 사용되고 있다. 골밀도에 대 해서는 폐경 전후로 다른 결과를 보이는대, 폐경전 여성에 서 유방암 치료시에 골밀도 감소가 일어 난다는 보고가 있 으며, 반면, 폐경 후 여성이 유방암 예방 또는 치료를 위해 타목시펜을 복용하는 경우, 골다공증 위험을 낮추고 골절을 예방하는 효과가 있다. 그럼에도 불구하고 타목시펜은 폐경 이후 여성에서 골다공증 예방 또는 치료를 위한 1차 약제로 고려되고 있지는 않다. 이는 유방암 예방 임상시험에서 타 목시펜이 랄록시펜에 비해 자궁내막 관련 부작용이 더 많았 기때문이다. 
랄록시펜의 골다공증 예방 및 치료 효과
랄록시펜은 트리페닐에틸렌 타목시펜과 대조되는 벤조티 오펜 계열의 SERM이다. 골 재형성 및 지질 대사에 에스트 로겐 작용제로 작용한다. 1997년 12월, 골다공증 예방을 위 해 FDA 승인을 받았으며, 1999년에는 골다공증 치료에도 적응증이 확대되었다. MORE 임상 연구에 따르면 폐경 후 골다공증 여성 7,700명에서 48개월 동안 투약한 결과 요추 와 대퇴경부 모두에서 골밀도가 통계적으로 유의미하게 개
선되었고 척추골절이 49% 감소되었다. 
랄록시펜은 타목시펜과 마찬가지로 폐경 전 여성과 폐경 후 여성의 뼈에 반대 효과를 나타낸다.
랄록시펜의 유방암 예방 효과  
유방암 고위험 여성에서 유방암 예방 효과를 보기 위해 랄록시펜 (60mg/일)과 타목시펜 (20mg/일)을 비교한 바, 4 년 동안 랄록시펜은 원발성 침윤성 유방암 예방에 타목시펜 만큼 효과적이었다. 침습성 유방암 발생률은 1000명당 랄록 시펜군 1.3건으로 위약군 4.7건 보다 낮았다. 이후 7년 동안 지속적인 추적 관찰을 통해 랄록시펜은 유관 상피내암과 소 엽 상피내암의 발생률 감소에 타목시펜만큼 효과적이었다. 
랄록시펜과 자궁내막암  
타목시펜 투여로 자궁 내막암이 4배 증가된 결과가 있으 나, 랄록시펜은 타목시펜과 달리 자궁 내막 두께, 자궁내 종 괴, 자궁 내막 증식및 과형성을 유발하지 않으며, 통계적으 로 유의치 않으나 자궁내막암이 20% 감소했다.  

랄록시펜의 폐경후 여성의 비뇨생식기 건강 
랄록시펜은 폐경 여성의 질 증상(건조함이나 통증) 또는 요실금 증상에 효능이 미미하나, 비타민-D를 동시에 보충 하면, 질 성숙 지수를 개선하고 폐경 후 비뇨생식기 증후군 에서 흔히 나타나는 질 건조증, 성교통 등의 생식기 증상과 요실금, 요절박, 빈뇨 등의 비뇨기 증상이 개선되고, 요로 감 염 발생률을 낮추는 데 도움이 된다. 즉, 랄록시펜과 비타 민-D의 병용 투여시 골밀도의 개선 뿐만 아니라 더 광범위 한 건강상의 이점을 얻을 수 있게 된다. 
유사하게 바제독시펜-결합 에스트로겐 (bazedoxifen- conjugated estrogen)은 미국과 유럽에서 폐경후 여성에서 혈관운동증상 (vasomotor symptoms)인 갑작스러운 열감 (hot flushes) 치료 및 골다공증 예방에 사용되고 있다.
랄록시펜의 일반적 잇점과 우려점
임상시험에서 밝혀진 결과들을 요약하면 다음과 같다. 랄 록시펜은 혈액 내 총 콜레스테롤과 저밀도 지단백(LDL) 콜 레스테롤, 즉 나쁜 콜레스테롤의 농도를 낮추지만, 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤, 즉 좋은 콜레스테롤의 농도는 높 이지 않으며, 관상동맥 심장 질환 위험을 감소시키지는 않 았다. 부작용으로는 랄록시펜 투여 초기에 안면 홍조, 다 리 경련, 말초 부종이 나타났으나 약물 지속시 사라졌다. 랄
록시펜은 에스트로겐 및 타목시펜과 같이 정맥혈전색전증 (Venous Thromboembolism, VTE) 위험을 증가시킨다.  이 혈전색전증 (심부정맥혈전증, 폐색전증) 위험은 랄록시펜에 서 타목시펜보다 낮았다. 랄록시펜은 전반적인 뇌졸중 위험 증가와 관련이 없었지만, 치명적인 뇌졸중은 기저 위험이 높은 여성에서 높았다.  
랄록시펜의 금기 및 사용 유의점
현재 혈전 형성 질환 (심부정맥혈전증, 폐색전증, 망막색 전증 등)이 있는 환자에는 랄록시펜을 사용해서는 안된다. 또한 암 또는 종양, 울혈성 심부전, 심방세동, 혈전을 증가 시키는 질환, 신장 질환, 간질환 등이 있는 경우 주의를 요 한다. 
 

결론 
폐경 후 여성에게 골 흡수를 억제하고 척추 골절 위험을 감소시키며, 골다공증 예방을 위한 최적의 SERM은 랄록시 펜이다. 임상시험으로 8년간의 안전성 및 효능 데이터를 보 유하고 있으며 유방암 위험도 감소시키는 장점이 있다. 비 스포스포네이트 계열 약물을 사용할 수 없거나 침습성 유방 암 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료에도 랄록시 펜은 유용한 약제이다.