당뇨환자에서 심혈관계 자율신경병증
Cardiovascular Autonomic Neuropathy in DM

서울적십자병원 순환기내과 서홍석 교수

당뇨병 환자에서 심혈관 자율신경병증(Cardiovascular Autonomic Neuropathy, CAN)은 말초신경병증 동반 환자의 절반 이상에서 발생하며, 무증상 단계에서 조기 발견이 어렵다는 특징을 가진다. CAN은 빈맥, 기립성 저 혈압, 운동능력 감소, 무증상 심근허혈, 심부전 및 부정맥으로 진행되며, 심혈관 사망 위험을 유의하게 증가시킨 다. 본 리뷰에서는 CAN의 역학 및 위험인자, 대사·분자 병인 기전, 진단법과 임상 적용 방안, 생활습관 및 약물 치료 전략을 임상 진료에 고려할 수 있게 정리하였다. 

10서론
당뇨병은 전 세계적으로 유병률이 급증하며 주요 사망 원 인 중 하나인 심혈관 질환 발생 위험을 증가시킨다. 그중 심 혈관 자율신경병증(CAN)은 당뇨병 환자의 50–60%에서 말초신경병증 동반 시 진단되며, 심박수·혈압 조절 기능의 장애를 초래해 예후를 악화시킨다[1][2]. CAN은 초기에는 무증상으로 진행되므로 조기 스크리닝과 진단이 필수적이 다. 본 리뷰는 임상 진료 현장에서 CAN 환자 스크리닝과 관 리에 활용할 수 있는 최신 근거를 종합 정리하고,  질병의 이 해와 진료를 돕고자 한다.

1. 역학 및 위험인자
당뇨병성 CAN의 전반적 유병률은 환자군마다 차이가 있 으나, 만성 말초신경병증 환자의 50–60%에서 CAN이 동 반된다고 보고되었다[1][2]. 제1형과 제2형 당뇨병 모두에 서 발생하며, 제2형 환자에서는 고령, 오랜 당뇨병 유병기간, 고혈압·이상지질혈증·비만 동반 시 더욱 높은 위험을 보 인다[3][4]. 주요 위험인자로는 다음과 같다. 만성 고혈당: HbA1c 상승은 CAN 발생률을 유의하게 증가시킨다. 혈압 상승: 기립성 저혈압·야간 고혈압 양상 모두 CAN 위험인자 로 작용한다. 이상지질혈증: 고LDL·저HDL 상태는 미세혈 관 손상을 악화시킨다. 비만 및 대사증후군: 인슐린 저항성· 저강도 만성 염증이 자율신경 손상을 촉진한다. 흡연, 음주: 산화스트레스 및 혈관내피세포 손상을 증가시켜 CAN 진행 을 가속화한다[5].

2. 임상 증상과 검사 적응증
2-1 임상 증상[6]
당뇨병 자율신경병증의 임상증상은 다음과 같이 세 단계 로 구분된다. 초기에는 부교감신경의 기능 감소가 가장 먼 저 나타나면서 심박변이도가 눈에 띄게 줄어들고, 안정 상 태에서 기저 심박수가 상승해 빈맥이 나타난다. 이러한 변
ENDO TOPIC
당뇨환자에서 심혈관계 자율신경병증
화로 심장 박동 간의 미세한 변동이 사라지고, 환자는 특별 한 자각 없이도 언제나 평소보다 빠른 맥박을 경험하게 된 다. 중기에는 운동 수행 중 심박수와 혈압이 정상적으로 오 르내리지 못해 활동시 쉽게 숨이 차고 피로를 느끼는 운동 능력이 두드러지게 감소한다. 환자가 가벼운 산책이나 계단 오르기에도 이전만큼 몸이 따라주지 않는다고 느낀다. 말기 에는 교감신경이 심각하게 손상되면서 기립시 수축기 혈압 이 20 mmHg 이상 감소하는 기립성 저혈압이 발생한다. 이 로 인해 어지럼증, 실신 위험이 높아지고, 무증상 심근허혈 이나 부정맥이 잦아져 심혈관계 합병증 위험이 높아진다. 동시에 만성 신장질환이 진행되며 알부민뇨와 신기능 저하 가 동반되어 전신 합병증이 심화된다.

2-2 검사 적응증
각 단계별 증상을 조기에 파악해 적절한 평가와 관리 전 략을 세우는 것이 예후 개선의 핵심이다. 다음과 같은 임상 증상이 있는 당뇨환자에서는 CAN을 의심하고 자율신경기 능검사를 시행해야 한다: [7-9]. 
안정 시 빈맥(resting tachycardia, >100 bpm)  
자세변화 시 기립성 저혈압(standing systolic BP drop >20 mmHg)
운동부하 시 심박동 변이도 감소 및 운동능력 저하(exer- cise intolerance)
무증상 심근허혈(silent myocardial ischemia) 또는 협심 증/관상동맥질환 증상
인지되지 않은 저혈당(hypoglycemia unawareness) 위마비(gastroparesis), 변비•설사 등 위장관 자율신경장 애 증상
발한이상(sudomotor dysfunction): 다한증 또는 무한증 등 땀 분포 이상
성기능장애: 남성 발기부전(erectile dysfunction), 여성 성욕감소 및 질건조증
배뇨장애: 신경인성 방광(neurogenic bladder), 잔뇨감, 배뇨곤란 등

11ENDO JOURNALENDO TOPIC
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발살바 검사 (Valsalva Maneuver)
40 mmHg 호기 지속 15초 후 최 장·최단 RR 간격 비율을 산출하 며, 정상치(≥1.2) 미만 시 부교감 신경 기능 저하를 의미한다.
시퀀스·스펙트럼 분석
자발적 혈압·심박 변화에서 압반 사 곡선 기울기를 산출한다. BRS 저하는 예후 불량과 연관 깊다.
기립 검사
(Lying-to-Standing Test, 30:15 ratio)
자세 변화 후 10-0번째 RR 최단
값과 25-35번째 RR 최장값 비율
이 1.03 미만일 때 이상으로 본다.
기립성 혈압반응 (Orthostatic BP Response)
기립 2분째 수축기 혈압 감소가 ≥20 mmHg(혹은 이완기 ≥10 mmHg) 시 기립성 저혈압으로 진단한다.
각막 공초점현미경 
(Corneal Confocal Microscopy, CCM)[19]
CCM은 각막 신경섬유의 밀도 및 분지 손실을 평가해 초 기 말초·자율신경 병변을 감지한다. CAN 초기 환자에서도 높은 민감도를 보인다
심전도의 QTc 연장 (>440 ms)
중증 CAN 및 부정맥 위험 증가와 상 관관계가 있다.
심박변이도 (Heart Rate Variability, HRV)[17]
심박변이도는 연속 RR 간격 변동성을 시간 영역과 주파 수 영역으로 분석해 자율신경 균형을 평가한다.
염증 표지자(IL-6, hs-CRP)
부교감 조절 지표와 역상관을 보이며 CAN 진행과 연관된다.
내피기능 표지자 (NO, eNOS)
자율신경 균형 지표와 정(+)상관을 나 타낸다.
시간 영역
SDNN, RMSSD 감소는 전체 자율신경 활동 및 부교감 활성 저하를 반영한다.
주파수 영역
낮은 LF(0.04-0.15 Hz)와 높은 HF(0.15-0.4 Hz) 파워 감소가 모두 관찰될 수 있으며, LF/HF 비율 변화는 교감·부교감 비율을 나타낸다.
초기 CAN에서는 HF 대역 감소가 먼저 발생하나, 진행시 LF도 동반 감소해 전반적 자율신경 조절 능력이 손실된다.
압반사 민감도 (Baroreflex Sensitivity, BRS)[18]
BRS는 혈압 변동 상황에서 심박수 반응을 정량화한 지표 이다.
Modified Oxford 기법
페닐에프린·니트로프루시드 정 맥 투여 후 혈압과 RR 간격 변화 를 분석한다.

13ENDO JOURNAL감소·수명 연장 효과 등을 확인한 바 있다.
약물치료
SGLT2 억제제[26,27]
Empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME): 심혈관 사망 및 심부전 입원 감소, 6개월 후 HRV 지표 호전이 관찰되었 다.
Dapagliflozin: 제2형 당뇨 CAN 환자에서 교감 과활동 완화 및 HRV 개선 보고되었다.
GLP-1 수용체 작용제[28]
Liraglutide (LEADER): 심혈관 사망 위험 HR 0.87 감소, 단기적 심박수 상승만 관찰되었다.
단기(3–18개월) 치료 시 자율신경 기능 개선 미비 사례 도 있었다.
ACE 억제제/ARB 및 베타차단제[29,30] Quinapril: 6–12개월 투여 후 부교감성 HRV·baroreflex gain 유의 개선되었다.
Losartan 병용 시 추가적 개선 미미하였다.
Bisoprolol, Metoprolol: 안정시 심박수↓, HRV↑로 심부 전·허혈 예방 효과가 있었다.
항산화제[31]
•α-리포산 800 mg/일, 비타민 E: 4개월 치료 후 RMSSD·SDNN 증가로 부교감 기능 회복 보고된 바 있 다.
비타민 D 보충 시 혈중 농도 50 nmol/L 미만 환자에서 만 개선 효과 관찰되었다.
Aldose Reductase 억제제[32]
Epalrestat 50 mg tid, Tolrestat 200 mg qd: Polyol 경로 차단으로 HRV·기립성 혈압 반응 개선되었다.
기타 분자 표적[33]
Minocycline (미세글리아 억제): 6주 투여로 HRV 지표 호전 보고되었다.
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Naringin (P2Y₁₄ 차단), Catechin (폴리페놀): 교감 신경 흥분성 감소 및 축삭 보호 효과 제시된 바 있다.
증상 완화 약제
빈맥은 β₁ 선택적 차단제 (Bisoprolol 등을, 기립성 저혈 압은 Midodrine, Fludrocortisone, Pyridostigmine 등으 로 조절한다.
6. 연속혈당측정기(CGM)으로 CAN의 조기 진단 및 관리 효과
실시간으로 혈당 변화를 기록하여 혈당 변동성, 저혈당, 고혈당 등을 종합적으로 평가할 수 있는 연속혈당측정기 (CGM)에서 산출된 지표와 CAN 발생 위험 간의 명확한 연 관성 확인이 필요하여 메타분석을 이용한 연구결과 발표되 었다[34]. 
그 결과 CGM 지표 중 CV와 SD가 높을수록 당뇨병 환자 의 CAN 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났고, 이를 바탕 으로 CGM을 활용한 지속적인 혈당변동 모니터링은 CAN의 조기 진단 및 관리를 위해 유용할 수 있다고 판단된다. 다만, MAGE를 비롯한 기타 지표들의 역할을 확정하기 위해서는 향후 고품질의 전향적 연구가 필요하다..
7. 예후 및 추적관찰 (Prognosis & Follow-up)
CAN의 진행 단계별(무증상→초기→진행기) 사망률 및 심 혈관 합병증 위험이 단계적으로 증가한다. 초기 무증상 환 자도 5년 내 증상 발현 가능성이 높아, 진단 후 6–12개월마 다 자율신경 반사검사들을 시행하여 진행 상태를 평가할 것 을 권고한다.
8. 마침말 
CAN은 당뇨병 환자의 삶의 질과 생존율에 중대한 영향 을 미치는 미세혈관 합병증이다. 다중 대사 경로 활성화, 산 화스트레스·염증, 신경축삭 퇴행이 복합적으로 작용하며 

15진행된다. 조기 스크리닝 및 다인자 치료 전략(SGLT2 억제
제·GLP-1RA·ACE 억제제·항산화제·AR 억제제 등)의 적
극적 적용이 CAN 예후를 개선할 수 있다. 내분비내과·순환
기내과 학회를 통해 표준화된 진료지침을 마련하고, 향후 개인 맞춤형 분자표지자 기반의 임상 연구가 필요하다.
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