대사이상 지방간질환(MASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)은 대사 이상을 기반으로 간 내 지방이 축적되는 질환으로, 염증과 간섬유화가 진행된 상태를 대사이상 지방 간염(MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)이라 한다.

MASLD/MASH는 단 순한 간 기능 이상에 국한되지 않고, 심혈관질환, 만성신장질환, 대사증후군 등 전신 대사 이상과 밀 접하게 연관되어 있다.

 따라서 MASLD는 오늘날 ‘대사질환의 간 표현형(metabolic disease of the liver)’으로 불린다.기존 명칭인 NAFLD/NASH는 ‘비(非)알코올성’이라는 정의에 의존하여 본질적 병태인 대사 이상을 충분히 반영하지 못하였다. 

반면 새롭게 제시된 MASLD/MASH 체계는 대사 이상 을 중심으로 질환의 병태를 재정립하여 진단과 치료의 초점을 대사 조절로 이동시켰다. 이는 향후 치 료 전략의 근본적 변화를 이끌어 낸 패러다임 전환으로, 환자 관리의 핵심을 ‘간질환 치료’에서 ‘대사 질환 통합 관리’로 확장시켰다.

MASLD/MASH의 임상적 의의와 치료의 한계

MASLD는 일반 인구의 약 30%, 제2형 당뇨병 환자의 약 70–80%에서 관찰된다. 특히 당뇨병 환자의 20% 이상은 이미 진행성 섬유화(F3–F4)를 동반하고 있다.

주요 병태는 인슐린 저항성, 간내 지방산 과잉 유입, 신생지방산 합성 항진, 미토콘드리아 기능장애, 염증성 사이토카인 분비 항진 등 복합적 경로가 작용한다.

이러한 대사 이상은 간 내 지방 독성(lipotoxicity)을 유발하여 염증과 섬유화를 촉진하며, 동시에 당대사와 지질대사 이상을 악화시켜 악순환을 형성 한다.현재 치료의 중심은 체중 감량, 식이 및 운동 조절, 음 주 절제 등 생활습관 교정이다. 

3~5%의 체중감량은 지방증을, 7~10%의 감량은 염증을, 10% 이상 감량은 섬유화를 호전시킨다.약물로는 피오글리 타존이나 GLP-1 수용체 작용제가 일부 효과를 보이지만, 여전히 명확한 치료 약물은 부족한 상황이다. 이에 따라 새 로운 기전의 약물에 대한 기대가 높아졌으며, 간 선택적 갑 상선호르몬수용체-β(THR-β) 작용제인 Resmetirom이 주 목받게 되었다.

Resmetirom의 약리기전

Resmetirom은 간세포 내 THR-β를 선택적으로 활성화 하여 지방산 산화를 촉진하고, 신생 지방산 합성(de novo lipogenesis, DNL)을 억제한다.이로써 간 내 중성지방 축적 이 감소하고, 산화 스트레스와 염증 반응이 억제된다. 또한 간성상세포(HSC) 활성화를 차단하여 콜라겐 침착을 감소시 킴으로써 섬유화 진행을 늦춘다.Resmetirom은 간에 선택적 으로 작용하여, 갑상선 수용체에 대한 비의도적 자극(심박 수 증가, 체중 감소 등)을 최소화 한다. 또한 LDL-C, ApoB, 중성지방을 유의하게 낮춰 대사적 이점을 동반한다.결국 이 약제는 간 내 지방, 염증, 섬유화를 동시에 개선하는 ‘다중 표적 간 선택 약물’로 평가된다.

주요 임상 근거

MAESTRO-NASH  (Phase 2) 연구에서는 MRI- PDFF(magnetic resonance imaging–proton density fat fraction)로 측정한 간 지방량이 위약 대비 유의하게 감소 하였으며, LDL-C, ApoB, TG 등 혈중 지질 지표도 개선되 었다.MAESTRO-NASH(Phase 3) 연구는 섬유화 F1B– F3 환자 955명을 대상으로 52주간 Resmetirom 80mg 또는 100mg을 투여한 결과, 위약군 대비 MASH 해소율과 섬유화 개선률이 각각 약 2~3배 향상되었다.

•  NASH 소실(섬유화 악화 없음): 위약 9.7% → 25.9– 29.9%
• 섬유화 ≥1단계 개선( NAFLD  activity score악화 없음): 위약 14.2% → 24.2–25.9%
• LDL-C 감소: −13.6~−16.3%또한, MAESTRO-NAFLD- 1(비생검 연구)에서는 간 지방 감소와 내약성이 확인되었고, MAESTRO-NASH-OUTCOMES에서는 장기 예후(간 관련 사건 및 사망률)에 미치는 영향을 평가 중이다.

이 일련의 연구는 Resmetirom이 MASH 치료에 있어 조직학적 개선과 대사적 이득을 동시에 제공한 최초의 약물임 을 입증하였다.

안전성 및 한계

Resmetirom은 전반적으로 양호한 안전성을 보였다. 가장 흔한 이상반응은 경미한 위장관 증상(설사, 오심 등)으로 대부분 일시적이었다.중대한 간독성이나 심혈관계 이상은 보고되지 않았지만, 장기적인 갑상선 기능 변화와 심혈관계 안전성에 대한 추가 연구가 필요하다.또한 간경변 환자에 대한 근거가 부족하므로, 향후 해당 환자군을 대상으로 한 연구가 필요하다.

규제 승인 현황

미국 FDA는 2024년 3월 비간경변 MASH(F2–F3) 환 자를 대상으로 Resmetirom을 세계 최초로 가속 승인하였 다.이후 2025년 8월 유럽연합(EC)에서도 조건부 승인이 이 루어져, 현재 전 세계적으로 MASH 치료의 표준 약물로 자 리 잡아가고 있다.한국에서는 아직 미승인 상태이며, 임상평 가와 약가 협의가 필요한 단계이다.

한국에서의 적용 전망

한국에서도 비만과 제2형 당뇨병의 급증에 따라 MASLD/ MASH 유병률이 빠르게 증가하고 있다. 특히 제2형 당뇨병 환자에서 섬유화 동반 MASH의 비율이 높아, 조기 선별과 적극적 개입이 필요하다.Resmetirom은 이러한 고위험군 환자에게 적합한 치료제로, 비침습적 위험층화(FIB- 4, FibroScan)와 연계될 때 임상적 효용이 극대화될 수 있다.향후 한국형 진료지침에서는 다음의 전략이 필요할 것으로 보인다. 

1) 비침습적 선별검사 표준화, 2) 일차의료-전문 진료 연계체계 구축, 3) 약가 및 급여기준 설정,4) 다학제 통합관리 기반 확립.이러한 체계가 마련된다면 Resmetirom은 MASH 치료의 핵심 축으로 자리할 것이다.

결론

MASLD/MASH는 대사질환과 심혈관질환의 교차점에 위 치한 전신성 대사질환의 간 표현형으로, 조기 진단과 적극적 개입이 필수적다.Resmetirom은 간 선택적 THR-β 작 용을 통해 지방축적, 염증, 섬유화를 동시에 개선하는 다중 표적 치료제로서, MASH 치료의 새로운 전환점을 마련 하였다.

미국과 유럽에서의 승인 사례는 MASH 치료의 임상적 전 환점을 의미하며, 향후 한국에서도 체계적 위험층화, 진료 연계, 급여 기반 확립을 통해 Resmetirom이 ‘대사 교정 기반 간질환 치료 시대’를 여는 핵심 약제로 자리매김할 것으로 기대된다.결국 MASLD/MASH 관리의 중심은 대사질환 조절이며, Resmetirom은 이 통합적 치료 전략을 실현하는 대표적 혁신 약제로 평가된다.

References
1.LoombaR,etal.Resmetiromfornonalcoholicsteatohepatitis withliverfibrosis.NEnglJMed.2023;388(13):1235–1248.
2.HarrisonSA,etal.Resmetirom(MGL-3196)forthetreat- mentofnonalcoholicsteatohepatitis:amulticenter,random- ized,double-blind,placebo-controlled,phase3trial(MAE- STRO-NASH).JHepatol.2024;81(2):351–364.
3.HarrisonSA,etal.Resmetirom(MGL-3196)forthetreat- mentofnonalcoholicsteatohepatitis:Amulticenter,random- ized,double-blind,placebo-controlled,phase2trial.Lancet. 2019;394(10213):2012–2024.
4.HarrisonSA,etal.TheMAESTRO-NAFLD-1study:Efficacy andsafetyofresmetirominpatientswithpresumedNASH withoutbiopsy.Hepatology.2024;79(4):915–928.
5.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL),Euro- peanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD),European AssociationfortheStudyofObesity(EASO).EASL–EASD– EASOClinicalPracticeGuidelinesonmetabolicdysfunc- tion-associatedsteatoticliverdisease(MASLD).JHepatol. 2024;80(5):1033–1064.
6.CusiK.Metabolicdysfunction-associatedsteatohepatitis (MASH)intype2diabetes:Pathophysiologyandclinicalman- agement.DiabetesCare.2023;46(10):2345–2357.