당뇨병 환자의 혈당조절은 실제 1차 의원 크리닉 현장에서는 여러가지 장벽과 제한으로 조절이 어려운 경우가 많습니다. 당뇨병환자의 다약제 치료에 대해서 대한당뇨병학회 2023년 진료지침 가이드라인과 2024년 대한당뇨병학회 fact sheet 를 중심으로 정리하면서 현장 경험을 추가해 보았습니다.
일반 원칙: 2형 당뇨병 환자에서 혈당강하제를 선택할 때에는 단순히 혈당강하 효과만이 아니라, 환자와 약제의 특성을 고려하여 선택해야 합니다. 특히 동반질환(심부전, 죽상경화 심혈관질환, 만성 신장질환) 여부, 혈당강하 효과, 체중에 대한 효과, 저혈당 위험도, 약제의 부작용, 치료 수용 성, 나이, 환자가 추구하는 삶의 가치, 비용 등 환자와 관련된 여러가지 요인들을 고려하여야 합니 다. 또한 약물을 선택할 때에는 환자에게 충분한 처방의 근거와 부작용, 약제의 한계를 설명하면 서 함께 상의하고 결정할 것을 권고합니다. 

당뇨병 성인에서의 혈당 조절 목표 (대한당뇨병학회 2023년 진료지침 가이드라인)

1) 미세혈관 및 대혈관합병증을 예방하기 위해 혈당을 적극 적으로 조절한다.
2) 2형 당뇨병 성인에게서 일반적인 혈당조절 목표는 당화 혈색소 6.5% 미만이다. 
3) 1형 당뇨병 성인에게서 일반적인 혈당조절 목표는 당화 혈색소 7.0% 미만이다. 
4) 혈당조절 목표는 환자의 신체적, 정신적, 사회적 여건, 기 대여명, 동반질환의 중증도 혹은 저혈당 위험도에 따라 개별화 한다.
5) 연속혈당측정장치를 사용하는 경우, 목표혈당범위(70- 180 mg/dL) 내 시간이 70%를 초과하고, 목표혈당 범위 미만(<70 mg/dL) 시간을 4% 미만, 특히 54 mg/dL 미만 의 저혈당 시간은 1% 미만이 되도록 한다. 

2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 실태 조사 자료 (2024 대한당뇨병학회 fact sheet)

당뇨병 유병자 중 당화혈색소가 6.5% 미만인 경우는 3명 중 1명 (32.4%) 밖에 되지 않았고, 당화혈색소가 7.0% 미 만으로 조절되는 경우는 60.6% 였으며, 당화혈색소가 8.0% 이 상으로 적극적인 치료가 필요한 경우는 16% 였습니다.(2021- 2022년도 자료). 연령대별 평균 당화혈색소는 30-40대에서 다른 연령대에 비해 더 높음을 보였습니다<표 1>.

당뇨 약제의 선택 

심부전, 죽상경화 심혈관질환, 만성 신장질환 등의 동반 질환이 없는 2형당뇨병 환자에서는 일반적으로 메트포르민 을 경구약제의 첫 치료로 권고하지만, 메트포르민에 부작용 이 있거나 타 약제의 사용으로 이점이 더 크다고 판단되는 경우 등 환자의 상태에 따라 메트포르민 이외의 경구 혈당 강하제도 초기 단독요법으로 시작할 수 있겠습니다.

SGLT2억제제와 GLP-1수용체작용제의 대규모 심혈 관 안전성평가 결과, 약물에 따라 다소 다르기는 하였으나, SGLT2억제제는 심부전으로 인한 입원 감소, 심혈관질환으 로 인한 사망률 감소 및 알부민뇨 감소, 추정사구체여과율 (eGFR) 감소 억제, 말기신장질환 진행 억제 효과를 보였고, GLP-1수용체작용제는 주요 심혈관질환 발생과 복합신장 종말점(ESRD)의 발생을 유의하게 감소시켰습니다. 이러한 연구결과를 기반으로 심부전, 죽상경화 심혈관질환, 만성신 장질환 등을 동반한 2형당뇨병 환자의 경우 해당 질환의 발 생과 악화 위험을 감소시킬 수 있는 약물의 우선 선택이 추 천됩니다<그림 1>. 

체중에 대한 효과는 메트포르민과 알파글루코시다아제 억제제의 경우 약하게 체중감소 효과가 있고, SGLT2억제제 와 GLP-1수용체작용제(리라글루타이드, 둘라글루타이드) 의 경우 2~5%의 중등도 체중감소 효과가 있는 것으로 알려 져 있습니다. DPP-4억제제는 체중에 영향이 없고, 싸이아 졸리딘다이온, 인슐린과 설포닐유레아는 체중증가와 관련 이 있습니다. 비만한 2형당뇨병 환자에서 체중조절을 고려 하는 경우에는 당뇨병약제 중 SGLT2억제제와 GLP-1수용 체작용제를 선택하는 것이 체중조절에 도움이 될 수 있겠습니다. 

당뇨병약제 중 혈당강하 효과는 GLP-1수용체 작용제와 인슐린이 가장 강력하며, 다음으로 메트포르민, 설포닐 유레아, SGLT2억제제, 싸이아졸리딘다이온 등이 높은 혈당 강하 효과를 가지고 있으며, DPP-4억제제는 중등도의 혈당 강하 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 이 외에도 저혈 당을 포함한 약물의 부작용, 치료 수용성, 나이, 환자가 추구 하는 삶의 가치, 비용 등을 고려하여 환자에게 가장 적합한 약제를 선택해야 합니다.

강력한 혈당강하 효과를 중점적으로 고려할 경우, 주사제를 포함한 치료를 고려하는데, 주사제 기반의 병용요법을 고려할 때 기저인슐린보다 GLP-1수용체작용제를 우선 사용할 것을 국내외 지침들은 권고하고 있습니다. 2형 당뇨병 환자에서 주사제를 포함한 혈당강하 시 인크레틴을 기반으로 한 
병용요법과 기저인슐린을 기반으로 한 병용요법을 비교한 메타분석에서 당화혈색소의 감소는 단기작용(short acting)GLP-1수용체작용제를 기반으로 한 병용요법의 경우는 기 저인슐린과 비교 시 유의한 차이는 없었으나, 장기작용(long acting) GLP-1수용체작용제의 경우 0.27% 유의하게 더 감소 하였습니다. 

GLP-1수용체작용제 기반의 병용요법은 기저인 슐린 기반 병용요법에 비해 위장관 부작용이 오심은 6배, 구 토는 3~4배, 설사는 2~3배 높았으나, 저혈당 발생이 50% 정 도 낮았고, 유의한 체중감소를 보인 반면, 기저인슐린 기반의 병용요법에서는 체중이 증가함을 보였습니다. 

 또한 장기작용 GLP-1수용체작용제 중 주 1회 주사하는 경우에는 주사 횟수로 인한 거부감을 줄여줄 수 있는 장점 이 있기에, 강력한 혈당강하 효과를 중점적으로 고려할 경 우 주사제를 포함하되 기저인슐린보다는 GLP-1수용체작 용제를 기반으로 한 병용요법을 우선 고려할 수 있겠습니 다. 그러나 위장관부작용 등이 있으므로 환자의 상황에 따 라 적절한 주사제 계열을 선택하도록 권고하고 있습니다. 

2023 당뇨병 진료지침에서는 GLP-1수용체작용제 또는 기 저인슐린 단독으로 목표혈당에 도달하지 못할 경우에는 두 약물을 병용하도록 권고한다. 이미 주사제 한 가지를 포함한 치료 중임에도 불구하고 목표혈당에 도달하지 못할 경우 서 로 다른 계열의 주사제를 병용할 수 있겠습니다. 

GLP-1수용체작용제를 먼저 사용 중인 경우는 기저인슐 린을 추가할 수 있고 반대의 경우도 가능합니다. 무작위대조 연구들에서 GLP-1수용체작용제와 기저인슐린 병용요법은 GLP-1수용체작용제 단독요법 대비 당화혈색소가 0.4~1.0% 정도 더 감소한 효과를 보였고, 기저인슐린 단독요법 대비 당 화혈색소가 0.3~1.2% 정도 더 감소한 효과가 있었습니다. 

GLP-1수용체작용제와 기저인슐린의 병용투여는 각각의 단일제제만 사용하였을 때보다 혈당강하 효과가 크고 인슐 린요구량을 줄일 수 있습니다. 다회인슐린주사요법과 비교 하여 저혈당 및 체중증가의 부작용을 줄일 수 있고, 주사 횟 수 및 혈당모니터링 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있습니다. 

또한 기저인슐린과 GLP-1수용체작용제 고정복합제를사용할 경우 약물 순응도를 더욱 높일 수 있습니다. 그러나 당뇨병 유병기간이 오래되었거나 인슐린분비능의 감소로 식사인슐린까지 추가로 필요한 경우에는 효과가 제한적일 수 있습니다. 또 두 약물 모두 경구약에 비해 고가이고 두 약물을 병용할 수 있는 급여기준이 다회인슐린이나 프리믹 스인슐린에 비해 제한적이라서 경제적인 부담이 있는 점을 고려하여, 대안으로 프리믹스인슐린 주사 횟수를 늘리거나 다회인슐린주사요법을 고려할 수도 있겠습니다.

1차 크리닉 현장에서의 혈당 조절이 불량한 환자 관리의 어려움

당뇨기간, 심혈관 및 신장 질환유무, 연령, 직업, 사회경제적 여건이 다른 다양한 환자를 접하게 되는 1차 크리닉 입장에서 는 원칙적으로 치료 지침을 적용하는 데는 동의하나, 처방 시 작 후 단기간내에 혈당 조절을 해야하는 상황, 주사제 사용 거 부 등에서 여러가지 현실적인 어려움에 부딪히게 됩니다.
당화혈색소가 9%이하라면, 1차 처방약제로서 메포르민, 혹은 메포르민+SGLT2 억제제, 혹은 메포르민+ SGLT2엑 제제+DPP4 억제제를 시작하게 됩니다. 그후 계속 목표 혈 당치에 도달하지 않으면 치료 지침에 따라, GLP-1수용체작 용제와 인슐린을 추가할 수 있겠습니다. 만약 주사제를 거 부하는 환자인 경우, 비급여/혹은 전액본인 부담 4제 요법 으로 설포닐요소제나 PPARgamma 작용제를 추가할 수 있 겠습니다. 그럼에도 지속적으로 혈당 조절 목표에 도달하지 못하는 경우, 주사제의 필요성을 충분히 설명하고 설득하는 과정에서의 노력과 시간이 필요합니다. 

최근 추가 고려할 수 있는 약제들
 

2024년11월부터 위고비(Wegovy, semaglutide)가 비급 여이나, 체질량지수 27이상인 경우, 당뇨환자에게도 사용이 허가되었습니다. 경제적 여건이 되는 비만한 당뇨 환자인 경우 다약제 치료의 하나로, 시도해 볼수 있겠습니다.